Clinical Pharmacy & Pharmacogenomics Life

the New England Journal of La-Di-Science  2013;6: 016-020

Olmesartan Medoxomil and Intestinal Problems (Sprue-Like Enteropathy)

Wind Chang, Andy Lin & Penny Lin

今天收到 FDA 發給我的一封信，是關於 olmesartan medoxomil (Olmetec; Benicar) 這個 Angiotensin-II receptor blocker (ARB) 的安全警訊 (safety alert)。

Olmesartan medoxomil 可能會造成許多腸道副作用，其中包含了嚴重、慢性腹瀉的腸病變（sprue-like enteropathy）；然而，除了 olmesartan medoxomil 之外的 ARB，目前並未觀察到有這方面的副作用。

目前 olmesartan medoxomil 誘發腸病變的詳細機轉仍屬未知。

FDA 建議：

1. 臨床人員應提醒正在使用 olmesartan medoxomil 之病人此項資訊，即便已服用達數月或數年之久，一旦出現嚴重、慢性，甚至造成體重下降的腹瀉，應立即告知臨床醫療人員。

2. 鼓勵病人與臨床人員通報此一藥物不良反應。

Ref: Olmesartan Medoxomil: Drug Safety Communication - Label Changes To Include Intestinal Problems (Sprue-Like Enteropathy)

根據 Lexi-Comp Drug Information 資料顯示：

olmesartan medoxomil 發生腹瀉 (diarrhea) 的機率約是 1 - 10%

發生較嚴重的 Sprue-like enteropathy 的機率則 <1%

延伸閱讀

Severe spruelike enteropathy associated with olmesartan

在全美，甚至是全世界都頗富盛名的 Mayo Clinic，在 2008.08.01 ~ 2011.08.01 共記載了 22 個使用 olmesartan medoxomil 後發生 severe sprue-like enteropathy 的案例。

病患資料：

- 年齡中位數：69.5 歲（range: 47 - 81）
- 病人服用此藥後發生腹瀉之時間中位數：19.2 個月 (range: 3 - 53)
- 大部分的病患服用劑量：40 mg/day
- 大多都發生慢性腹瀉與體重下降 (median: 18)
- 需要住院接受治療者：14 位 (64%)

病理學檢測：

服用 olmesartan medoxomil 後發生 sprue-like enteropathy 的病人，共有 15 人出現完全絨毛細胞萎縮 (total villous atrophy) ，7 人出現部分絨毛細胞萎縮；與不同程度的黏膜發炎狀況（圖 A），其中有 7 位患者的檢體呈現顯著的上皮層下膠原蛋白變異（膠原性口炎腹瀉） (subepithelial collagen deposition, collagenous sprue)。

Adapted from: Mayo Clin Proc. 2012 Aug;87(8):732-8.

在停用 olmesartan medoxomil 後，共有 18 位病人接受病理切片採樣，而這 18 位病人的腸道組織全都恢復正常（圖 B）。

研究團隊表示，雖然目前此藥物不良反應的詳細機轉仍屬未知，但由其緩慢的 onset 進程可推斷，此一不良反應應屬細胞調節之免疫性傷害反應 (cell-mediated immunity damage)，而非 type I 過敏反應 (type I hypersensitivity)。

Transforming growth factor beta 在維持腸道的免疫恒定方面則扮演了重要的角色，但近來也有其他研究指出，ARB 可能會抑制 transforming growth factor beta 的作用；而 olmesartan medoxomil 是個口服前軀藥，口服進入體內後會由腸道黏膜、門脈血管與肝臟的 esterase 轉換為高濃度的活性藥 (olmesartan)，是否使其在這方面的副作用較其他 ARB 來的更顯著，則未得而之。

最後，研究團隊整理了 Olmesatan 造成之 Sprue-like enteropathy 的臨床表徵：

1. Gastrointestinal symptoms (eg, chronic diarrhea, weight loss, steatorrhea)

2. IgA tissue transglutaminase antibodies (－) or endomysial antibodies (－)

3. Evidence of enteropathy (villous atrophy) with or without collagen deposition or intraepithelial lymphocytosis

4. Lack of clinical response to gluten exclusion

5. Exclusion of other causes of enteropathy (eg, celiac disease)

6. Evidence of clinical and histologic improvement after suspension of olmesartan

以下為台灣常見含有 olmesartan medoxomil 成分的品項；

Olmesartan medoxomil (Olmetec, Benicar)
Olmesartan medoxomil / Amlodipine besylate (Sevikar, Azor)
Olmesartan medoxomil / Amlodipine besylate / Hydrochlorothiazide (Sevikar HCT, Tribenzor)