Clinical Pharmacy & Pharmacogenomics Life

the New England Journal of La-Di-Science 2012; 12:012-014

Neurologic Disorder - Epilepsy: a Brief Introduction

Wind Chang 

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定義 (Definitions)

Epilepsy implies a periodic recurrence of seizures with or without “convulsions”.

 1. Epilepsy is the name of brain disorder characterized predominately by recurrent
　　& unpredictable interruptions of normal brain function, called “epileptic
　　seizures”.
 2. Not a singular disease entity but a variety of disorders reflecting underlying
　　brain dysfunction that may result from many different causes.
 3. Little common agrement exists on the definition of the terms seizure & epilepsy.

分類 (Classification) － ILAE Guideline

　　依據 Internal League Against Epilepsy (ILAE) 在 1989 以癲癇發作的現象、發作期間及發作時的腦波來分類，癲癇大致上可分為小發作 (partial seizures) 與大發作 (generalized seizures) 兩大類。小發作 (partial seizures) 可再細分成單純性局部發作 (simple partial seizure)、複雜性局部發作 (complex partial seizure) 與局部發作進展成次發性大發作 (partial seizure evolving to secondarily generalized seizure)。大發作 (generalized seizures) 又分成強直－陣攣性發作 (primary tonic-clonic seizure)、強直－失張性發作 (tonic-atonic seizure)、肌攣性發作 (myoclonic seizure) 與失神性發作 (absence seizure)。

　　然而，以「單純」或 「複雜」此一術語作為癲癇症的分類並不準確，往往造成誤用或誤解。此外，這種區分方式是依照清醒狀態或意識清晰與否作分類,雖然具有一定的社會實用性意義（如，駕駛），但往往難以準確界定其中差異。另一方面，「次發性」一詞也因涵義甚廣,導致此分類可能不被一致的使用於癲癇症之分類。為此，ILAE 於 2010 年發表了新的癲癇症分類，以更適切區分癲癇症的類別：

◆ 全身性發作（Generalized seizures）：
　　其中包含任何型態的強直－陣攣性（tonic-clonic）、失神性（absence）、肌
　　攣性發作（myoclonic）、陣攣性（tonic）、強直性（clonic）、非強直性
　　（atonic）。全身性發作的概念薇迅速侵襲於大腦雙側網絡的癲癇症，雖然此類
　　病人癲癇發作時可能是局部性的，但每次癲癇發作的部位（laterization）可能
　　是不一致的。此外，全身性發作也可能以不對稱（asymmetric）的型態出現。

◆ 局部性發作（Focal seizures）：
　　其概念為異常放電侵襲網絡僅局限於一個大腦半球的癲癇症。與全身性癲癇不同
　　的是，局部性癲癇發作部位幾乎都是一致的。此外，局部性癲癇並不屬於目前任
　　何一種已知病理機轉的癲癇症分類。

◆ 其他未知型（Unknown），如癲癇性攣縮（epileptic spasms）。

藥物治療學 (Pharmacotherapy)

1. 治療癲癇，首先必須確定發作種類、癲癇症狀、病因與誘發因素，也須留意病患類
　　型（如兒童、老年人或懷孕婦女），接著按照各學會（ILAE, AAN & NICE）所擬
　　定之藥物治療準則進行治療。一般抗癲癇藥物的作用機轉有下列幾種：抑制離子
　　通道（Na⁺ channel or Ca²⁺ channel）電流、增加中樞神經的 GABA 濃度或抑制腦內
　　興奮性介質（e.g., glutamate, aspartate）。

2. 針對不同患者的發作類型，選擇療效高且毒性低的抗癲癇藥物。一開始應以單一藥
　　物治療為主，在服用足夠劑量的合適藥物後，50-70%的癲癇患者皆可獲得良好
　　控制若是首選用藥已達最大耐受劑量，依舊無法控制發作時，下一步的做法為：
　　併用兩種不同藥理作用機轉的第一線抗癲癇藥物；若仍無法有效控制臨床上的癲
　　癇發作，則可改用第二線抗癲癇藥物治療；當患者服用抗癲癇藥物後，可控制癲
　　癇二至五年都不發作（又稱為 seizure-free），則可考慮減藥甚至停藥。

Voltage-Gated Sodium Channel Blockers (VGSC Blockers)

＊ Phenytoin (Dilantin, PHT)

1. Therapeutics windows: 10 - 20 mcg/mL　
　　High individual variation with CYP2C9 & 2C19
2. Pharmacokinetics (PK): 
　　* Non-linear PK proporties (Michaelis-Menten equation)
　　* Protein bound: 95%
　　* Enzyme induced: CYP3A4 (major)
3. Specific ADRs: 
　　skin rash (SJS/TEN), gingival hyperplasia, diplopia,
　　osteopenia, osteoporosis
4. Pregnancy category: D - risk of fetal hydantoin syndrome

＊ Carbamazepine (Tegretol, CBZ)

1. Therapeutics widows: 4 - 12 mcg/mL
　　High individual variation with microsomal hydroxylase (mEH, EPHX1)
2. PK: 
　　* Autoinduction CYP3A4
　　* Protein bound: 75 - 90% 
　　* Half-life: 25 - 65 hr (initial dosing); 
　　　　　　    dec. to 10-20 hr after 1 wk.
3. Specific ADRs: 
　　Aplastic anemia, visual disturbance, skin rash (SJS/TEN), osteopenia.
4. Pharmacogenomics (PGx): 
　　SJS/TEN - HLA-B*1502 in Han Chinese
　 　　　　　HLA-A*3101 in Japanese & European
5. Other indications: Bipolar I - Mania, trigeminal neuralgia

 ＊ Lamotrigine (Lamictal, LTG)
1. PK: 
　　Metabolism: Hepatic & renal via glucuronidation
　　　　　　　　　(Phase II conjugation, UGT1A4, 2B7)
2. Drug-Drug interactions (DDI): 
　　* Valproic acid will inh. UGT1A4
　　  → if concomitant with VPA, dec. LTG dose to 50%.
3. Specific ADRs: Blurred vision, diplopia, skin rash (SJS/TEN)

＊ Oxcarbazepine (Trileptal, OBZ)

1. PK: Autoinduction CYP3A4 (less than CBZ)
2. ADR & safety issues were similar with CBZ

 ＊ Topiramate (Topamax, TPM)

1. PK: Enz. induced - CYP3A4            
2. Specific ADRs: 
　　dec. concentration & memory, weight loss, skin rash.
3. Other indications: 
　　* Migraine prophylaxis     
　　* Phentermine/Topiramate (Qsymia): tx obesity

 ＊ Zonisamide (Zonegran, ZNS)

1. Mechanism of Action: 
　　Stabilize neuronal membranes by acting at sodium & calcium channels
2. Specifica ADRs: 
　　Skin rash, Inc. creatinine phosphokinase (CPK), rhabodomyolysis,
　　acute pancreatitis, weight loss

Calcium Channel Blockers

＊ Ethosuximide - tx absence seizure

GABA-ergic Agents

GABA_A agonist

＊ Phenobarbital

1. Therapeutics windows: 10 - 40 mcg/mL
　　High individual variation w/ CYP2C9 & 2C19
2. PK: 
　　Enzyme induced: CYP1A2, 2B6, 2C19, 2C9 & 3A4
3. Specific ADRs: 
　　Skin rash (SJS/TEN), respiratory depression (iv.), diplopia,
　　osteopenia, osteoporosis

GABA_A allosteric agonist

＊ BZDs (Lorazepam, midazolam)

GABA transaminase inhibitors

＊ Valproic acid (Depakine, VPA)

1. Mechansim of Action:
　　Not only a transaminase inhibitor, but also a GABA transporter inhibitor
2. Therapeutics windows: 50 - 100 mcg/mL
　　High individual variation with glucuronidation (UGT system)
3. Specific ADRs: 
　　weight gain, alopecia, somnolence, liver function abnormal
4. DDIs:
　　* VPA will inh. CYP2C9
　　　→ result in PHT serum level elevation.
　　* VPA will inh. UGT1A4
　　　→ result in LTG & lorazepam serum level elevation
　　* VPA will compete with PHT to the binding site of albumin
　　　→ result in PHT free-form conc. elevation.
5. Other indications: 
　　*Migraine prophylaxis
　　* Bipolar I - Mania (Cp: 85 - 125 mcg/mL)

＊ Vigabatrin (Sabril, VGT)

1. Machanism of Action: 
　　Irreversible inhibitor of GABA transaminase. 
2. Specific ADRs:
　　Permanent bilateral concentric visual field constriction
　　(type B, irreversible)

GABA transporter inhibitors

＊ Valproic acid (Depakine, VPA)

＊ Tiagabine (Gabitril, TGB)

1. PK: Metabolized by CYP3A4 

Others

＊ Gabapentin (Neurontin, GBP)

1. PK: 
　　GBP is not appreciably metabolized in human
　　→ dosage adjustment on pt with renal impairment
2. Specific ADRs: dizziness, peripheral edema, somnolence
3. Other indications: Post-herpetic neuralgia (PHN)

＊ Pregabalin (Lyrica, PGL)

1. Other indications: 
　　Boarder spectrum for neuralgia treatment
　　* Neuropathic pain with spinal cord injury
　　* Diabetic neuropathy

 ＊ Levetiracetam (Keppra, LVT)

1. Mechanism of Action: Unknown
2. DDIs: 
　　LVT was not metabolized or interfered cytochrome P-450
　　(CYP) or glucuronidation (UGTs), as clear as possible.

Written by Wind Chang (MS)