Clinical Pharmacy & Pharmacogenomics Life

歡樂的時光總是過得特別快　又到了鳳凰花開的時節
花無常開　月無常圓　天下更無不散的宴席
轉瞬間已經離開大學三年的我　
在這離情依依卻又互道珍重的六月竟也要參加兩場畢業典禮 

回首過往的我　嘖嘖 也太神采飛揚 英姿煥發了
怎麼在研究所的兩年內就歷盡風霜 面目全非呢  ╯-____-)╯~═╩══╩═~　

感謝那些年　各位朋友 系籃的兄弟姊妹　送我的 17 束花與千萬祝福
太感動了　這 17 束助學貸款之花我只好將它分成三年償還
沒想到彈指間　就到了最後一年了....... 

你們一定要順利畢業啊~~~~~~~~~~~~~~~~ 

【本解析內容僅供參考，請以 textbook 或 guideline 為主】

【臨床藥學與治療學是複雜多變的，解析僅為零碎片段，非為完整觀念】

【置底有縮寫對應名稱可供參照】

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71. 王先生因長期類風濕性關節炎，正在服用 naproxen 及 MTX（Methotrexate），下列敘述何者正確？
(A) 可考慮併用 folic acid，降低 MTX 引起肝功能異常的危險
(B) 因 MTX 毒性大，應先以 Enbrel^® 關節內注射，無效後再改以 MTX 治療
(C) 為儘快延緩疾病的進展，MTX 應以 2.5 mg QD 連續治療半年
(D) MTX 治療期間應每個月追蹤一次肝臟組織切片

Ans: A

A - 正確，我們就不談了，自己去翻藥理課本吧~
B - Enbrel (Entanercept) 的治療順位在 MTX 之後
C - 劑量沒用到那麼高　詳見下方解釋
D - 這麼隨便切  你是以為在切豬肝嗎？要不要順便沾個醬油？ 

許多研究發現早期將 DMARDs 導入 RA 患者的早期治療 (within months of onset) 不僅比晚期投予 DMARDs 更可以減緩疾病進程，也能減少其復發。因此 DMARDs 也漸漸被當作治療 RA 的 standard treatment。

DMARDs 可分為外源性製劑 (xenobiotic) 與生物性製劑 (biologic) 兩種大類。

Xenobiotic DMARDs 包括金鹽 (gold salt) (eg, aurothiomalate, auranofin), D-penicillamine, chloroquine & hydroxychloroquine (HCQ), sulfasalazine (SSZ), MTX, azathioprine (AZP) 以及 cyclosporin A 等，目前廣泛的被用於 RA 的治療。其中，MTX 與 SSZ 合併治療效果非常好，而單獨使用 MTX 或將 MTX 合併其他藥物治療更是目前對於 moderate-severe RA 的 standard therapy。

Minocycine 因具有 matrix metalloproteinase inhibitor (MMPI) 特性，近年也被當作 DMARD 的新成員。Leflunomide 因具有類似於 MTX plus SSZ 的效果，故目前也被認為是有效的 xenobiotic DMARD。

MTX - folic acid antagonist

- 應以低劑量最為起始治療並在 4-6 週之中漸漸增加至全劑量。
　1. Single PO dose of 7.5 qW
　2. Divided PO dose of 2.5 mg q12h for 3 doses, as a course once weekly
　3. Inc. to optimumm response; single dose do not > 20 mg
　　　　(inc. risk for bone marrow suppresion)
　4. Reduce to lowes possible
- Monitor:
　　CBC w/ differential & platelets: per month
　　Liver & renal function: every 1 - 3 month
　　Liver biopsy: if persistently abnormal liver function test or
　　　　　　　　　dec. in serum albumin below the normal range
　　　　　　　　　for well-controlled patients. 

Biologic DMARDs 的機轉大多為抑制包括 TNF-alpha, IL-1 等 central proinflammatory cytokines 而達到減緩病程的效果。

TNF-alpha inhibitor: entanercept, infliximab, and adalimumab

Biologic DMARDs 價錢都非常高昂，故一般不建議在 xenobiotic agents (通常是 MTX) 尚未治療失敗前就先使用。

Biologic DMARDs 的副作用並不少...
(eg, generation of Ab against compounds, drug-induced lupus-like syndromes & infection)。  

因為 Biologic DMARDs 的特性，故其禁忌症 (contraindication) 包括：
- Acute & chronic infections
- Demyelinating disorders
- NYHA Fc-III & IV Heart failure
- Recent malignancies

在投予 biologic DMARDs 之前，為了排除病患潛在的 TB 風險，應讓病患接受 chest radiography (CxR) and/or Purified Protein Derivative (PPD) 檢測後，再考慮開始投藥治療。而當病患接受 TNF-alpha agents 之治療期間，應避免接受 live-virus vaccines。 

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72. 劉小姐初次診斷有過敏性皮膚炎，因為症狀輕微，宜使用效力較低的類固醇擦劑，下列何者最適當？
(A) Clobetasol propionate 0.05% 
(B) Betamethasone dipropionate 0.025%
(C) Triamcinolone acetate 0.1% 
(D) Hydrocortisone 1.0%

Ans: D

73. 承上題，劉小姐出國回來，過敏加重，下列何種類固醇擦劑效力最高？
(A) Clobetasol propionate 0.05% 
(B) Betamethasone dipropionate 0.025%
(C) Triamcinolone acetate 0.1%
(D) Hydrocortisone 1.0%

Ans: A

有一個專業又富教學熱忱的藥師前輩是幸福的
我一直很景仰的快樂小藥師 - Mulicia 就曾經整理過一系列很優秀的表格
在下就不野人獻曝了　請各位到 Mulicia 藥師的 blog 賞析賞析吧~

→ 外用類固醇強度表 CORTICOSTEROIDS (TOPICAL)

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74. 下列有關癌症化學治療藥品經由脊髓腔注射（intrathecal, IT）之敘述，何者錯誤？
(A) 常用於預防急性淋巴性白血病之中樞神經系統轉移或復發
(B) IT 常使用之藥品為 cytarabine 與 methotrexate
(C) 一般依病患之體重或體表面積決定 IT 化療藥品劑量
(D) 給予預防性止吐劑可有效改善 IT 化療藥品可能產生之噁心嘔吐

Ans: C

A, B, D 都對

C 選項錯誤應該是在於 cytarabine 等抗癌藥用 IT 注射時是參照 BSA 沒錯，而 MTX 則是 12 mg；一般而言，IT 注射應不會以體重做為調整劑量之參照。

此題有待強者補充　m(_   _)m

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75. 下列關於乳癌病人使用 chemoendocrine 療法的敘述，何者正確？
(A) Tamoxifen 副作用比 anastrozole 少，故為首選藥
(B) Anastrozole 較常引起熱潮紅及血栓
(C) Tamoxifen 較常引起骨折及骨骼肌肉相關疾病
(D) Tamoxifen 使用於 estrogen 及 progesterone receptor positive 之病人有較好的反應

Ans: D

Anastrozole 能抑制 adrenally generated androstenedione 轉換為 estrone，從而顯著降低 estradiol 的血中濃度，目前為 Breast cancer in postmenopausal women w/ hormone receptor (+) or hormone receptor-unknown locally advanced or metastatic diesase 的第一線用藥。

Aromatase inhibitors: Anastrozole (Arimidex), Letrozole (Femara), Exemestane (Aromasin)

Anastrozole 造成 vasodilation (25-36%) 與 hot flashes (12-36%) 的副作用的確不算低，但是對於血液凝集方面的影響較小。對血液凝集影響較大的藥物比較著名的是 Bevacizumab (Avastin)。

Tamoxifen 的副作用包括 hot flashes (64%), vaginal discharge (30%), amenorrhea (16%), bone pain (6%), musculoskeletal pain (3%)。

SERMs: Tamoxifen, Raloxifene (Evista), Toremifene (Fareston)

相較於 Breast cancer w/ hormone-negative 的病人，SERMs 與 Aromatase inhibitors 對於 Breast cancer w/ hormone-positive 的病人會有較佳的療效反應。

而 Trastuzumab (Herceptin; HER2-MoAb) 與 Lapatinib (Tykerb; EGFR/HER2-MoAb) 則是對 HER2-positive 的乳癌病人有較佳的治療效果。

風：我覺得這題可以出得更清楚一點，像 (B)、(C) 選項，有人知道「較常」的定義是什麼嗎？以前在課本上，覺得 10% 以上的發生率才算大，到了臨床，臨床醫師與臨床藥師的經驗告訴我們，即便 1~2% 的 incidence 都算高。出這種選項，是要我們拿其他藥物當基準值來張飛打岳飛嗎？這叫考生何去何從呢？阿不就幸好 (D) 選項相較之下是比較沒有明顯爭議的，不然這題真的是有得吵了。 

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76. 下列成分中何者可用於青春痘的局部治療？ ① Azelaic acid ② Tretinoin ③ Isotretinoin
(A) ①②
(B) ①③ 
(C) ②③
(D) ①②③

Ans: A

　　A 酸 (Retinoic acid) 可以深入皮膚層，促進表皮細胞的代謝更新，並達到去角質作用；此外，A 酸也能深入毛囊並抑制皮脂腺分泌，藉此達到防止面皰粉刺生成的效果。A 酸的懷孕等級皆為 C 以上，故懷孕婦女就忍耐著點，不要輕易使用囉！

第一代 A 酸 - Tretinoin (all-trans tretinoin)

　　一般使用濃度為 0.025% 之外用塗抹軟膏，能抗粉刺面皰，本品具有嚴重的光毒性 (phototoxicity)。
　　懷孕等級：D

第二代 A 酸 - Isotretinoin

　　一般使用濃度為 0.05%，由於將 Tretinoin 的結構在第13個碳上做了修飾 (13-cis-retinoic acid)，使得 isotretinoin 的致畸胎性、光毒性與皮膚炎的比率都較第一代 A 酸來的低。
　　目前主要是以口服 (Oral) 劑型治療粉刺面皰，建議劑量為：0.5 -1 mg/kg/day PO in 2 divided doses w/ food for 15 - 20 wk，極量可以增幅至 2 mg/kg/day。
　　此品可能造成 TG 升高、肝功能上升、肝炎、血液毒害及皮膚乾澀等問題，肝功能不全者慎用之。
　　懷孕等級：X

第三代 A 酸 - Adapalene (Differin), Tazarotene (Tazorac)

　　第三代 A 酸主要結合在特殊的 A 酸細胞核結合受體 (specific retinoic acid nuclear receptors)，效果較一、二代 A 酸緩和。
　　一般使用濃度為：Adapalene 0.1% cream；Tazarotene 0.05%, 0.1% cream
　　懷孕等級：Adapalene: C ; Tazarotene: X 

Azelaic acid (Azelex)

　　在台灣又稱杜鵑花酸，實際上它跟杜鵑花 (azelea) 一點關係也沒有，只是英文拼音很像罷了，若依照化學的浪漫，他應該叫做壬二酸。
　　Azelaic acid 治療粉刺面皰的機轉目前仍然未明，但一般認為主要是因為本品能抑制厭氧菌與好氧菌（尤其是丙酸痤瘡桿菌 Propinoibacterium acenes 與表皮葡萄球菌 Staphylcoccus epidermidis）的蛋白質合成而達成抗菌效果；此外，azelaic acid 為酪胺酸酶 (tyrosinase) 的競爭性抑制劑，有助於淡化黑色素形成而達到淡斑美白的效果；亦能去角質及抗發炎效果。噢~ 本品沒有光敏感性~
　　臨床使用濃度為 Topical cream (20%) 或 Topical Gel/Jelly (15%)；主要副作用為塗抹部位搔癢與灼痛刺激（我擦過... 又辣又痛...）
　　懷孕等級：B

寫了那麼多　本題是問哪些是局部使用的
那就只好選 Azelaic acid 和 Tretinoin 囉~

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77. 王先生35歲被診斷為 stage Ⅲ C 之 testicular cancer，接受四次 PEB 化療（cisplatin，etoposide 及 bleomycin），其中何項藥品最有可能發生 pulmonary fibrosis 之毒性？
(A) Cisplatin 
(B) Etoposide 
(C) Bleomycin 
(D) 三種藥品均無此毒性

Ans: C

導致 Interstitial (non-idiopathic) pulmonary fibrosis 的原因有很多，包括疾病 (CHF, atypical pneumonia (including Pneumocystis speices), lymphangitic spread of cancer)，環境與職業 (肺部粉塵堆積、游離輻射暴露)，風濕／結締組織病變 (RA, SLE)，與藥物誘發等其他原因。

一般造成 pulmonary fibrosis 副作用較知名藥物包括：

Alkylating agents: Bleomycin (10%), busulfan, Melphalen, mitomycin

Antimetabolic agents: MTX, pemetrexed, gemcitabine

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs)

Other: Amiodarone (10-17%)

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78. 給予治療類風濕性關節炎之單株抗體前，病人應先作何項檢查？
(A) Tuberculosis skin test 
(B) Coomb’s test
(C) 肝功能檢查 
(D) 神經學檢查

Ans: A

詳見第 71 題解析

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79. 下列何種單株抗體可用於癌症治療？
(A) Basiliximab 
(B) Adalimumab 
(C) Rituximab 
(D) Daclizumab

Ans: C

Basiliximab (Simulect) 
Class: MoAb, Immunosuppressants
MOA: Interleukin-2 (IL-2) receptor antagonist
Indication: Prophylaxis of Renal Transplant Rejection
　　　　　　　(comb w/ cyclosporine & corticosteroids)

Adalimumab (Humira)

Class: MoAb, DMARDs (TNF-inhibitors), Antipsoriatics
MOA: rh-anti-TNF-alpha IgG1 MoAb
Indications: RA, Psoriasis (牛皮癬), Crohn disease  

Rituximab (Mabthera, Rituxan)

Class: Antineoplastics (MoAb), DMARDs
MOA: Humanized MoAb, bind to CD₂₀ Ag
Indication: Non-Hodgkin Lymphoma (NHL), RA,
　　　　　　Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)

Daclizumab (Zenapax)

Class: Immunosuppresants
MOA: Humanized MoAb to CD₂₅ (IL-2 receptor)
Indications: Prophylaxis of acute renal transplant rejection
Note:  本品目前已停產 (Availability: discontinued)

 Link: 

快樂小藥師 [AJHP] Induction immunosuppressive therapies in renal transplantation

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80. 由於自體免疫反應導致溶血性貧血之典型代表藥品為何？
(A) Methyldopa 
(B) Tetracycline 
(C) Chlorpromazine 
(D) Sulfamethoxazole

Ans: A

Tetracycline 與 Chlorpromazine 都不至於會造成血液學上的危害。

Sulfamethoxazole (SMX) 則可能會引起再生不良性貧血 (aplastic anemia), 顆粒性白血球貧血 (agranulocytosis) 等非關自體免疫問題的血液學毒害。

Methyldopa 造成自體免疫反應導致血色素變性，進而造成溶血性貧血是眾所周知的 (well-known)，剛剛無聊去 pubmed 上啪了一下，發現在 1968 年就已經有學者提出 case-report 了~

如果想清楚了解，可以看這一篇 Methyldopa-induced autoantibodies against red blood cells

Abstract:

Methyldopa therapy results in the formation of red cell autoantibodies in 10-20% of patients taking the drug for longer than 4 months. These red cell antibodies are true autoantibodies, that is they are directed against an autoantigen on the red blood cell membrane and not against the drug or against a drug-altered antigen. The target membrane antigen is usually within the Rhesus system, although often the antibody specificity cannot be defined. Red cell antibody is usually detectable in the patient's sera as well as on the red cells. The autoantibody is usually a warm reacting IgG antibody. Most patients who develop these autoantibodies do not go on to develop hemolytic anemia in spite of high titres of antibodies on their red cells. In addition, these patients do not tend to develop hemolysis if methyldopa therapy is continued. Rarely patients develop hemolytic anemia which can be severe. Differences in antibody characteristics, including subclass restriction, complement-binding ability, or titre do not explain why some patients with autoantibody hemolyze while most do not. One group of investigators found that hemolyzing patients had IgM on their red cells while those who did not had IgG only. But while this observation could explain why some patients (IgM-sensitized red cells) hemolyze, it does not explain why most patients with IgG-sensitized red cells do not hemolyze. Why the autoantibody forms is not known but some investigators have proposed that the drug may directly affect B or T cells with resulting impairment of immune tolerance.

Adapted form Blood Rev. 1988 Mar;2(1):36-42.

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【Abbreviation】

a/w: associated with
BCx: blood culture
BZDs: benzodiazepines
Clcr: creatinine clearance
CLL: Chronic lymphocytic leukemia
CPK: creatinine phosphokinase
culx: culture
d/c: discontinue
DMARDs: Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs 
DKA: diabetic ketoacidosis
DPP-4: Dipeptidyl peptidase IV
d'z: diseaseinfxn: infection
GI: gastrointestinal
GLP-1: Glucagon-like peptide-1
GERD: gastroesophageal reflux disease
hx: history 
inc.: increase
infxn: infection
impair.: impairment 
MDD: Major depressant disorder
MI: myocardial infarction
MOA: Mechanism of Action
NHL: non-Hodgkin lymphoma
PGx: pharmacogenomics
plt: platelet
pt: patient
ref: reference
Rx: therapy
s & sx: sign(s) & symptom(S)
sx: symptom(s) or symptomatic
SUs: sulfonylureas
SERMs: Selective Estrogen Receptor Modulators
tx: treatment
TZD: thiazolidinediones
w/: with
w/o: without 
wk: week(s)
vac: vaccination 

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敬　　CNTU Rx 94 丙

終於寫完這整整 80 題的小小詳解了...
真是的... 我何苦沒事找事做呢...........

在下寫的內容不是很詳盡 也不是很優秀
只希望能對各位藥學生朋友有些小幫助

如有錯誤　敬請不吝指正賜教
如有幫忙到一點小忙　
留個言給我鼓勵一下我也是會很 high 的~

Wind Wei-Lun Chang

2012.05.30