Clinical Pharmacy & Pharmacogenomics Life

碩一時在 Trauma & Surgical Care Unit (TSCU) 實習時，我偶然發現原來在 ICU 的病人血糖控制目標是與正常人不大一樣的。

今天下班前接到 NEJM 發的 e-mail （當然不是我寫的科青網誌被接受了）
看到了這篇研究，便醉心地用門診藥局的電腦讀了它全文~ 
真是太有趣了~~~~~

N Engl J Med 2012; 367:1108-1118

Hypoglycemia and Risk of Death in Critically Ill Patients
The NICE-SUGAR Study Investigators

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根據 American Diabetes Association (ADA) 建議，重症病患 (critical ill) 的血糖值應控制在 144-180 mg/dL，以減少低血糖 (hypoglycemia) 的風險。

Adapted from Diabetes Care 2012;35:Suppl 1:S11-S63.

雖然，最初的研究結果是建議積極的控制血糖值可以降低 Surgical ICU (SICU) 的死亡率。但之後的研究結果顯然不支持這項說法，其中，最具代表性的當屬 Normoglycemia in Intensive Care Evaluation－Survival Using Glucose Algorithm Regulation (NICE-SUGAR)，他們發現積極控制血糖值的重症病人，比較容易往生，但詳細機轉未明。

Adapted from N Engl J Med 2009;360:1283-97.

正所謂「認真做，不會錯」，所以這個團隊將 NICE-SUGAR 的資料進行 post hoc analysis...

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NICE-SUGAR 是個 multicenter 的大型 Randomized controlled trial (RCT)，在 2004~2008 年間收納人數高達 6104 位分別住在 42 間醫院的 ICU 成年病人。

隨機分配並進行空腹血糖目標控制：
積極組 (intensive blood glucose control): 81~108 mg/dL
對照組 (convertional glucose control): < or = 180 mg/dL

重度低血糖 (severe hypoglycemia) 定義為 BG < or = 40 mg/dL
中度低血糖 (moderate) 定義為 BG = 41~70 mg/dL

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完成 28 天追蹤紀錄的總共有 6026 位病人 (98.7%)，積極組與對照組的人數恰巧都是 3013 人。

發生中度低血糖者共有 2714 人 (45.0%)
積極組：2237 (74.2%)
對照組：477 (15.8%)

發生重度低血糖者共有 223 人 (3.7%) 
積極組：208 (6.9%)
控制組：15 (0.5%)

待在 ICU 天數長於 7 天以上者，比住沒幾天就轉出 ICU 的人更容易發生中度或重度低血糖 (moderate: 52.4% vs. 38.8%; p<0.001；severe: 6.0% vs. 1.8%；p<0.001)。然而，病人留在 ICU 的時間長短在死亡率方面的表現並沒有顯著差異 (25.5% vs. 26.9%；p=0.26)。

究竟在這篇研究中... 低血糖與死亡率有什麼不可告人的關係呢？我們看下去...

研究中的 6026 位受試者中，共有 1570 位 (26.2%) 死亡。
從未發生低血糖者：726/3089 (23.5%)
中度低血糖者：774/2714 (28.5%)
重度低血糖者：79/223 (35.5%) 

經納入 baseline characteristics 與 postrandomization factor 進行校正後，顯示相較於從未發生低血糖事件者，發生中度與重度低血糖者死亡率顯著較高。
中度低血糖：OR: 1.41; 95%CI: 1.21-1.61; p<0.001
重度低血糖：OR: 2.10; 95%CI: 1.59-2.77; p<0.001
可惜的是... 中度與重度低血糖之間的資料存在著很高的異質性 (heterogeneity)

各位客觀~ 重點來了... 
積極組與控制組之間的死亡率在統計學上並無顯著差異 (p=0.22)

其他分析結果比較值得注意的是

1. 中度或重度低血糖者之死因較傾向於 distributive (vasodilated) shock (p<0.001)

2. 重度低血糖者之死因較傾向於其他心血管、神經性或呼吸相關問題 (p=0.002)

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由研究結果可知，在 ICU 住院期間患者若發生中度低血糖，其死亡率會提高 40%；而若是發生重度低血糖，那死亡率更是幾近兩倍攀升。

低血糖可能影響自律神經系統功能 (autonomic function)、改變血流及其組成 (alteration of blood flow & composition)、白血球的活化 (white-cell activation)、造成血管收縮 (vasoconstriction) 以及釋放發炎調控因子與 cytokines。這或許可以解釋在本次研究中，發生中度或重度低血糖的病人較容易死於 distributive shock 的原因。

此外，雖然重度低血糖可能會造成 QT 間距延長的心律不整，但是本研究中並沒有發現低血糖與死於心律不整的相關性。

研究團隊也提出了另一個有趣的想法，低血糖不一定只是死亡的「導因」，甚至有可能是死亡的「徵兆」，畢竟在某些本身即患有嚴重疾病且並未使用 insulin 進行血糖控制的患者，當其狀況急遽惡化時是可能會出現自發性低血糖的。

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Anyway... 雖然這篇研究發現了一些「似乎可信的」說法，但事實的真相究竟是什麼，恐怕現在還很難說得清楚。

但可以知道的是，雖然積極或較寬鬆的血糖值目標對於 ICU 病患的死亡率似乎是沒有影響的，但是若發生中、重度低血糖者毫無疑問是容易往生的。

因此，對於重症病患須小心控制血糖不要飆到 hyperglycemia，也要避免低到 moderate or severe hypoglycemia！

那麼... 還是照 ADA 的建議吧~

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呼~ 好充實~ 

不過好累... 該去趴趴枕頭儲備體力　才好面對明天的挑戰！