Clinical Pharmacy & Pharmacogenomics Life

抗生素之使用與 Clotridium difficile 復發性感染之風險 (Antimicrobial Use & Risk for Recurrent Clostridium difficile Infection)

艱難梭狀桿菌 (Clostridium difficile)

C. difficile 係屬於芽孢桿菌科 (Bacillaceae) 之梭孢桿菌屬 (clostridium)；其屬名為希臘文，原意為紡錘梭狀物 (spindle)，而種名則源於拉丁文 difficile，意指困難的意思，表示其在分離和研究上都比較困難。

C. difficile 為 G(+) rod (anaerobic)，繁殖類型為產孢子菌（故 C. difficile infection (CDI) 的病人應接觸隔離，由於接觸後噴酒精或乾洗手是殺不死孢子的，因此應使用 antigerm® 洗手再觸摸其他病人）。

C. difficile 屬腸道內正常菌叢的一部份，但平時會被其他腸道內原生菌叢 (microbiota) 壓制而較不易致病，但若是宿主本身使用了抗生素 (beta-lactams, clindamycin, fluoroquinolone, linezolid et al) 而導致腸內原生菌叢被破壞，此時 C. difficile 便可趁勢而起造成包括 C. difficile -associated diarrhea (CDAD) 與 pseudomembranous colitis (PMC) 之 CDI 。

CDI 是一種後線的嚴重感染症，而抗生素的使用與 CDI 的風險更是息息相關，Gerding DN et al 的研究顯示，約有 92% 的 CDI 病人曾在發病前使用抗生素。

此外，CDI 的風險因子還包括了抗胃酸分泌治療 (gastric acid-suppressive therapy, such as PPIs, H2-blocker & antacids et al)、免疫抑制劑或宿主本身為免疫不全者，以及管灌餵食者等。

目前對 CDI 的定義大致為以下兩個要件：

1) 排出非固定狀軟便 ≧4 times/day 或水便 ≧ 1300 mL/day 並持續兩天以上，或麻痺性腸阻塞疼痛 (paralytic ileus)、未明原因腹痛或 leukocytosis。

2) C. difficile culture positive or toxin result 或經由結腸鏡檢或組織病理學發現有偽膜組織存在。
   　　

CDI 的治療

- Mild CDI　　

若無其他安全性考量 (eg, co-exist life-threatening infection) ，僅須暫停使用現有抗生素治療，讓腸道原生菌叢恢復以壓制 C. difficile。

- Moderate-severe CDI

　1) 如無其他安全性考量，先把其他抗生素先停掉，並使用 metronidazole (Flagyl; oral or iv.), vancomycin (Vancocin; oral) 或 fidaxomicin (Dificid; oral) 等 anti-C. difficile antibiotics 治療 10 天，其中 metronidazole 與 vancomycin 在治療 mild-moderate CDI 的效果之比較上並無顯著差異；臨床症狀應可望於投藥後 2 – 3 天內獲得改善。

　2) 在 mild-moderate CDI 治療的選擇方面，metronidazole (250 mg PO QID) 因為花費較低廉，所以會是較好的選擇。

　3) 在 severe CDI 治療方面，由於 vancomycin (125-250 mg PO QID) 在結腸道尾端仍具有很高的濃度，而較快緩解症狀，治療成功率較高，副作用也較 metronidazole 低。

　4) 在 Louie et al 的研究中指出，fidaxomicin (200 mg PO BID) 與 vancomycin (125 mg PO QID) 在治療效果的比較上有相似的治療成效，但前者能顯著的降低復發率，產生的副作用也較少。Fidaxomicin 於 2011年 5 月通過 FDA 核准其 CDAD 之適應症。

- 其他治療用藥：

　* Bacitracin (oral) – 貴，治療成效亦不如 metronidazole，屬替代用藥。

　* Rifaximin – 在以 vancomycin 治療後使用 rifaximin 能降低 CDI 復發，但目前尚未通過 FDA 核准用於此適應症。

　* Anion exchange resins – Cholestyramine (Questran) 據說可以用來吸附 C. difficile toxin，但也會結合 vancomycin。其治療 CDI 的效果低於 vancomycin 或 metronidazole，但臨床上仍具有其角色（eg, 用於連續復發 CDI 的病人）。
  

抗生素之使用與 Clotridium difficile 復發性感染之風險

雖然目前於治療 CDI 時皆建議先暫停使用其他抗生素，但目前臨床上的看法仍有些許不同。而 Drekonja DM et al (University of Minnesota) 也發表了一篇探討此主題之 retrospective 研究。

於 246 位分析結果顯示，有 96% 的病人在 CDI 確診前 30 天內有使用抗生素，而大部分的病人皆有使用抗胃酸分泌治療，其中 PPIs 佔大宗。所有患者接受 CDI 的治療時程中位數為 14 天。而 CDI 治療方式上，202 位 (82%) 病患使用 metronidazole monotherapy，43 位 (17%) 病患同時使用 metronidazole 和 vancomycin，使用 vancomycin monotherapy 者則僅有一位。

研究中共有 74 位患者 (30%) 發生 recurrent CDI (定義為在 CDI 治療完成後的 90 天內復發者稱之)，其復發時間中位數為 10 天 (range: 3 - 74)。

進一步分析顯示，與 CDI 治療期間與治療結束後皆未使用 non-CDI antimicrobial 之病人相較，在 CDI 治療完成後 30天內使用 non-CDI antimicrobial tx 之病人發生 recurrent CDI 的風險顯著較高 (OR, 3.02; 95%CI, 1.66-5.52)；此外，在治療期間或治療完成後 30 天內使用 non-CDI antimicrobial tx 之病人，發生 recurrent CDI 的風險也顯著較高 (OR, 2.80; 95%CI, 1.44-5.45)。

接受 non-CDI antimicrobial tx 的病人，其發生 recurrent CDI 的風險與接受抗生素治療之品項數量 (OR, 0.96; 95%CI, 0.82-1.13) 和使用抗生素之治療天數 (OR, 0.99; 95%CI, 0.96-1.02) 並無顯著相關性。
  
在這個研究當中，許多接受 non-CDI antimicrobial tx 的病人都使用了兩種以上的抗生素 (106/141; 75%)，以探索性分析後發現，beta-lactams 與 fluoroquinolones 這兩類的抗生素與 recurrent CDI 具有顯著的相關性 (p=0.006 & 0.001, respectively)。

結語

- 預防勝於治療，而 CDI 在臨床上更非易與之輩，因此感控是很重要的。

- 除了接觸隔離與確實洗手之外，在 CDI 治療完成後使用 non-CDI antimicrobial tx 會增加三倍的復發風險。

- 因此，在面對 CDI 高風險病患時，臨床醫師、藥師應審慎考量使用 non-CDI antimicrobial tx 與否，並權衡其對病人的治療必要性與風險。
　　　　

Reference:
1. Drekonja DM, Amundson WH, Decarolis DD, Kuskowski MA, Lederle FA, Johnson JR. Antimicrobial Use and Risk for Recurrent Clostridium difficile Infection. Am J Med. 2011 Nov;124(11):1081.e1-7. Epub 2011 Sep 22.

2. Pepin J, Valiquette L, Cossette B. Mortality attributable to nosocomial Clostridium difficile-associated disease during an epidemic caused by a hypervirulent strain in Quebec. CMAJ. 2005;173(9):1037-1042.

3. Gerding DN, Muto CA, Owens RC Jr. Treatment of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2008;46(Suppl 1):S32-S42.

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5. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(5):431-455.

6. Bauer MP, Notermans DW, van Benthem BH, et al. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey. Lancet. Jan 1 2011;377(9759):63-73.

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8. Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med. Feb 3 2011;364(5):422-31.

9. Kelly CP, LaMont JT. Clostridium difficile--more difficult than ever. N Engl J Med. Oct 30 2008;359(18):1932-40.

10. Gilbert DN, Moellering RC, Sande MA. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 40th ed. Hyde Park, Vt:. Antimicrobial Therapy;2010:4.

Wind Wei-Lun Chang

2011.11.25