上週六 我跟阿昇老友一同到萬芳醫院
參加萬芳藥劑部舉辦的 2011 實證藥學研討會
(但是這是一個沒有發問時間、沒有討論時間的研討會~)

原以為上台講的都會是各領域的權威
沒想到竟然是跟我年紀相仿的年輕藥師
一整天下來 其實根本是萬芳藥劑部對大家的火力展示嘛!!!
讓人格外佩服萬芳醫院對藥師在臨床藥學方面的大力培育
(他們的 PGY 應該都蠻硬的吧~) 

在上完這一天八個小時的課程後 也激勵到了我
當大家都在昂首闊步前進的時候 
平凡孱弱的我 也不能落後太多呀!!! (握拳) 

感謝萬芳 感謝陳香吟主任 感謝這八位 speaker 及其幕後的指導藥師
這趟實證藥學之旅 我學到很多東西 甚感充實 感謝 

 

以下 就來聊聊這次我最感興趣的課程內容 - 藥物基因學 (Pharmacogenetic)

 

Review of Significant Pharmacogenetic Literature in year 2011

  這次的題目是由張瑞家藥師所講述,如果光看題目的話,是一個涵蓋範圍非常非常大的專題,但可能囿於時間,因此張藥師此次內容著重於 Carbamazepine & SJS/TENAnti-tuberculosis agents & Hepatitis。前者是藥物基因學界 2011 年最熱門的話題之一,而陳垣崇院士更是以台灣對這方面的研究,成功的登載在世界 Top 3 期刊 - NEJM 上。因此,雖是老梗,但是其深具代表性,仍是有提及的必要。而抗結核藥物引起之肝毒性的研究已經行之有年,張藥師特別再講述此內容,應是跟其碩士論文有關《 UGT1A1 基因型與抗結核藥物治療期間肝損傷之關聯研究(註:在正式文章中,基因名應為斜體字,如網誌無法呈現斜體字樣,請自行幻想),如資料無誤,指導教授應是北醫臨藥的陳香吟教授。

  在張藥師開始進入主題之前,為了讓與會受眾對藥物基因學有初步的認識,張藥師簡介了幾個相關名詞,在這裡我用我的說法解釋一次,希望大家不要見怪

1. 對偶基因 (Allele),由於人類有 23 "對"染色體,故為雙套體 (2n),即以因此每一條染色體上都有為數眾多的基因座,而通常,成對的基因座會組成一個基因型,故我們的基因型是由兩個對偶基因所決定。而張藥師提到對偶基因常有顯隱性之分,但以分子生物學的角度來說,顯性隱性這些性狀的決定,常常不是由單一基因座的變化便可為之,因此這可能是張藥師為了要讓聽眾容易了解,而在解釋上的妥協與權衡。

2. 單一核苷酸多型性 (Single Nucleotide Polymorphism, SNP <發音為: snip> ),是指在 DNA 序列上,單一核苷酸 (ATCG) 發生多型性的情形稱之(多形性通常指發生率大於或等於 1%,而突變 (mutation) 則意旨發生率 < 1%);因人類的氨基酸係由 mRNA 的三連密碼子 (triple-codon) 轉譯而來,故 SNP 有可能造成胺基酸改變的誤義變異 (missense, nonsynonymous),也可能不會造成胺基酸改變 (synonymous),此外,也有可能因為變異而造成終止密碼子出現而使胺基酸轉錄步驟提前結束,而轉譯出不完整或功能缺陷的蛋白 (nonsense)。此外,還有另一種不屬於 SNP 的變異稱為複製數變異 (copy number variants, CNV),意指是在某段序列的複製量出現重複或缺失的狀況。
  一般來說,較多人帶有的對偶基因,我們會稱之為野生型 (wild type),反之,則為變異型 (variant);舉個例子,漢族人 ABCB1 c.3435C>T 這個位點的分布情形為 C (58.3) vs. T (41.7%),則此位點的 variant 指的便是 C allele。而基因型方面,帶有 C/C 者又稱 wild-type homozygous,T/T 基因型者則稱為 variant homozygous,帶有 C/T 基因型者則為 heterozygous。

3. 單套型組合 (Haplotype),意指在同一個基因上面的對偶基因組合,通常會合併計算連鎖的情形,倘若每一個基因座遺傳到下一帶並不收到其他基因座的影響,稱為連鎖平衡 (linkage equilibrium);但若某些基因座的遺傳會受到其他基因座的牽連影響,則稱這些基因座之間存在著連鎖不平衡的現象 (linkage disequilibrium, LD)。而通常在分析時,會將有 LD 的基因座綁在一起做 haplotype 的分析。

 * 專有名詞的中文翻譯主要是參考戴政教授的著作-《遺傳流行病學》

 * 若對藥物基因學藥物基因體學 (pharmacogenomic, PGx) 有興趣的朋友,可以參考 NEJM 這篇文章 Genomic Medicine — An Updated Primer。 

 

Carbamazepine-Induced Toxic Effects & HLA-B*1502 Screening in Taiwan

N Engl J Med 2011;364:1126-3   

TEN & SJS.jpg  

  Stevens-Johnson Syndrome (SJS) / Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) 是最嚴重的藥物不良反應之一,為可致命性的藥物特異性副作用 (type-B ADR),主要侵襲皮膚、黏膜層,並造成黏膜剝落與潰爛,通常可能需要進入燒燙傷中心進行治療。據稱,約有超過 50% 的 SJS 是由藥物所引起;而在所有 TEN 的案例中,則有高達 80% 以上是與藥物相關。SJS 與 TEN 主要差別在於表皮受侵襲的程度,一般而言,當表皮溶解面積占總體表面積 (BSA) 的 10% 以下,便稱為 SJS,死亡率約 5%;而當表皮溶解範圍超過 BSA 的 30% 以上,則稱為 TEN,死亡率約 25-35%;至於表皮壞死占 BSA 10-30% 之間者,則診斷為過度 SJS-TEN (Transitional SJS-TEN)。

Feature of SJS-TEN.jpg    
Adapted form Orphanet J Rare Dis. 2010 Dec 16;5:39. 

   

  Carbamazepine (CBZ) 是最常用的第一線抗癲癇藥之一,其他適應症包括治療三叉神經痛與躁症之情緒穩定劑,而在南亞、東亞地區,CBZ 是造成 SJS 的最大兇手。而目前已知,CBZ-induced SJS-TEN 是與 HLA-B*1502 之基因多型性有關(念法應為 H-L-A-B star fifty-O-two) (Nature. 2004 Apr 1;428(6982):486),關於這方面的研究在香港、馬來西亞、泰國等國均已證實。此外,CBZ-induced SJS-TEN 在歐洲人與日本人的族群中,卻是與 HLA-A*3101 基因變異有關 (Pharmacogenet Genomics. 2006 Apr;16(4):297-306N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1134-43.)。

 * HLA-B: Human Leukocyte Antigen major histocompatibility complex, class I, B

skin rash.jpg  

  陳垣崇院士等人欲探討的議題是,若是我們在對病人投與 CBZ 之前,先測定其 HLA-B* 1502 的基因型,再決定是否使用 CBZ,是否能減低 CBZ-induced SJS-TEN 的發生率呢?

  

  

實驗方法:

N Engl J Med 2011;3641126-33 (1)  

  此次研究涵蓋 23 個醫院,受試者為之前從未使用過 CBZ 的病人。排除條件則包括:對 CBZ 過敏者、曾接受過骨髓移植者、血統並非漢族 (Han Chinese) 者。

  在受試者處方 CBZ 前,均會接受 HLA-B*1502 基因型測定。如為 HLA-B*1502 - positive 者,則告知其風險,並建議使用其他藥物替代 (gabapentin, valproate, oxcarbazepine, imipramine, clonazepam and lamotrigine et al.)。若為 HLA-B*1502- Negative 者,仍會告知 SJS-TEN 風險,並開始使用 CBZ 治療。

  SJS-TEN 通常在開始使用 CBZ 治療後的兩個月內會發生(另有一說是 3 個月),因此本研究於病患開始服用 CBZ 的前兩個月,持續對所有受試者進行電話追蹤其有無發生有無 CBZ-induced SJS-TEN 的症狀。

  基因型鑑定 (Genotyping) 的方法是選用 Real-Time PCR,並於前 2000 位受試樣品以 HLA sequence-specific oligonucleotide recerse line blot (Dynal Biotech) 進行基因型再確認。

  此外,也在健保資料庫中,以 ICD-9-CM 695.1 Erythema multiforme 之診斷碼匯集 2002 - 2004 年的個案,個案需要至少每年使用 14 天以上的 CBZ 方可納入(CBZ-induced SJS-TEN 者,通常發生在連續服用 CBZ 14 天後)

  對照組之資料為長庚醫院 1997 - 2002 年間,被診斷為 ICD-9-CM 695.1 Erythema multiforme 之病人,約有 700 位,其中確診為 SJS-TEN 有 230 位 (32.9%);確診為 SJS-TEN 的患者中,有 60 位 (26.1%) 曾服用 CBZ;因此 700 例多樣性紅疹患者中,CBZ-induced SJS-TEN 所占的比例約為 8.58%

  因台灣人於 HLA-B*1502 的變異率約為 8%,因此預期收納 4419 位受試者,可望得以使本實驗達到 99% power。

   

  

研究結果:

N Engl J Med 2011;3641126-33 (2).jpg  

  本研究最後納入分析之受試者為 4855 位。在受試者基本資料方面,平均年齡為 56.5 歲 (全距:0.6 - 98.2 歲),其服用 CBZ 多用於治療神經痛 (54.1%) 與癲癇症 (15.3%)。在基因型分析方面,共有 372 位受試者 (7.7%) 帶有 HLA-B*1502 變異對偶基因。

N Engl J Med 2011;3641126-33 (3).jpg  

  所有的病人中一共有 211 人發生皮疹或搔癢的不良反應,其中帶有 HLA-B* 1502-positive 者共有 5 人,而這些人在換成其他替代藥物繼續治療後,仍然持續有皮疹與搔癢的症狀。此外,共有 7 名受試者發生較嚴重的皮膚症候群- maculopapular eruption (3人)、hypersensitivity syndrome (2人) 與 urticaria (2人),其中一位 urticaria 病人帶有 HLA-B* 1502-positive 基因型並在納入實驗之前曾經服用過 oxcarbazepine。本實驗並未發現有 SJS-TEN 確診的病人。

  至於其他不良反應,如發燒、喉嚨痛、疲憊、眩暈、失眠與腸胃道不適等,在兩組之間並無顯著差異。

N Engl J Med 2011;3641126-33 (4).jpg  

  以健保資料庫所提供的資料顯示,自 2002 至 2004 年 SJS-TEN 的發生率依序為 0.24%, 0.22% 與 0.23%,因此作者以平均值 (0.23%) 進行更進一步的分析。

  如以 0.23% 為 CBZ-induced SJS-TEN 之發生率來看,在本研究中,每 4120 位病患中應有 10 例 CBZ-induced SJS-TEN 的發生。然而,在本研究中並無任何 SJS-TEN 之確診病例,與 historical incidence 相較,HLA-B*1502 基因篩檢來決定是否對病人處方 CBZ,能顯著降低 CBZ-induced SJS-TEN 的發生 (p<0.001) 。

 

  

實驗討論:

  2008 年台灣健保納保率約為 99.5%,顯示此研究具有一定的族群代表性。

  雖然本研究並無任何 SJS-TEN 確診的病例,但有研究指出,在 drug-induced SJS 之早期症狀出現時(如輕度皮疹、搔癢等),若先停藥可能可以預防病況進程為嚴重的 SJS-TEN 或 TEN-like reaction。但若能以基因篩檢,避免高風險病患暴露於 CBZ 治療下,應能先期性的預防傷害。

  CBZ-induced SJS-TEN 與 HLA-B*1502 的強烈相關性不只發生在漢族,也發生在馬來西亞、泰國,以及其他南亞各國。而在這些族群中,HLA-B*1502 的變異率也不低,因此如能預先進行基因篩檢,對其皮膚不良反應風險之避免應是有助益的。

  

 

小風結語:

  2007 年 FDA 就曾要求販售 carbamazepine 的藥廠加註警語,建議所有的亞裔族群在接受 carbamazepine 治療前,應先測定 HLA-B*1502 基因型,以減少可能發生 SJS-TEN 的嚴重不良反應 (Pharmacogenomics. 2008 Oct;9(10):1543-6.)。隨著陳垣崇院士這篇研究以及其他藥物基因學研究的發表,我們可以發現 carbamazepine 引起的皮膚特異性藥物不良反應,在不同族群間似乎存在著不同的生物基因預測指標,相信隨著更多、更廣泛的研究結果出爐,以及生技廠商基因鑑定技術的進展,將能對此不良反應做出更準確、更全面的預測,以減少可能的藥物傷害與醫療支出。

   

 

附註:

Carbamazepine 健保給付

※ 適應症:
  癲癇症、三叉神經痛、腎源性尿崩症、雙極性病患、原發性舌咽神經痛。

※ 健保給付規定 (2011.08.01):

 1. 使用於新病患:
  (1) 處方使用 carbamazepine 成分藥品之前,應先檢查病患 IC 健
    保卡是否已註記曾檢測帶有 HLA-B*1502 基因,檢測結果為陽
    性者,不得開立 carbamazepine 成分藥品之處方。
  (2) 醫師欲為病患處方 carbamazepine 成分藥品前,應先詢問病患
    是否對該藥品有過敏病史,若為不確認者或未檢測者,宜先行作
    HLA-B*1502 基因檢測。 

 2. 使用於舊病患:
  若病患以服用四個月以上,且確認未曾出現喉嚨痛、嘴巴破或皮膚症
  狀(如分散的斑點或斑丘疹症狀)等類似 Stevens-Johnson 症候群
  或其他不良反應時,可依病情繼續處方治療,但仍須提醒病患注意上
  述症狀之發生。

 

   


Wind Wei-Lun Chang

2012.01.11

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